美國FDA清洗驗證檢查指南

Ⅰ. 簡介

對于清洗程序的驗證的討論，已經(jīng)在FDA原料藥檢查指南和生物制品檢查指南中有了簡要地解釋。這些官方文件明確表達(dá)了清洗驗證的期望。

本指南通過討論一些可接受(或不可接受)的實例來建立檢查的連貫性和一致性。同時我們必須意識到清洗驗證同其他過程的驗證一樣，都有不止一種的方法進(jìn)行驗證。最后驗證證明，是否有科學(xué)數(shù)據(jù)表明系統(tǒng)確實如預(yù)期穩(wěn)定，并滿足預(yù)設(shè)規(guī)定的結(jié)果。

這個指南僅涉及對設(shè)備化學(xué)殘留物的清洗。

Ⅱ. 背景

FDA對于設(shè)備使用前的清洗沒有什么新要求，1963GMP規(guī)范中(133.4部分)有以下陳述“設(shè)備***應(yīng)保持清潔和有序的狀態(tài)***”。在1978cGMP規(guī)范的設(shè)備清潔中有非常類似的章節(jié)。當(dāng)然，設(shè)備清洗的主要目的是為了防止藥品的污染和混淆。歷史上，F(xiàn)DA檢查員發(fā)現(xiàn)由于設(shè)備的清洗和維護(hù)的不充分及不良的灰塵控制系統(tǒng)帶來總體上的不衛(wèi)生。歷史上來說，F(xiàn)DA更關(guān)注非青霉素類受青霉素類的污染和高活性的類固醇或激素對藥物的交叉污染。過去的幾十年里，許多產(chǎn)品由于實際存在或潛在的青霉素交叉污染而召回。

1998年消膽胺樹脂USP制劑的召回事件使FDA對由于不充分的清洗程序造成的潛在交叉污染更為重視。產(chǎn)品生產(chǎn)中用到的化學(xué)原料藥有低量的中間體和農(nóng)業(yè)殺蟲劑的降解物污染。那個事件中交叉污染被認(rèn)為來自回收溶劑的套用過程?；厥杖軇┑奈廴臼怯捎谌鄙賹θ軇┕拗貜?fù)使用的控制。殺蟲劑生產(chǎn)過程中存放回收溶劑的罐子隨后用于存放樹脂生產(chǎn)過程中的回收溶劑。公司對這些溶劑罐未嚴(yán)格管理，對存放的溶劑未充分檢測，對罐子的清洗程序未驗證。

殺蟲劑污染了的原料藥運到另一個地方提供給第二個工廠最后加工。這對后一個工廠流化床干燥器上用到的捕塵袋造成殺蟲劑污染。這反過來導(dǎo)致在這里生產(chǎn)的多個批次交叉污染，而這里正常情況下沒有殺蟲劑生產(chǎn)。

FDA在1992年對外國原料藥廠家發(fā)出進(jìn)口警告，針對的是用普通設(shè)備生產(chǎn)高活性的類固醇和非類固醇類產(chǎn)品的廠家。這個公司是一個生產(chǎn)多種原料藥的廠家。FDA考慮到潛在交叉污染的嚴(yán)重性，可能對公眾造成嚴(yán)重的健康危害。這個公司僅僅在最近檢查的時候開始清洗驗證程序，而它被FDA認(rèn)為是不合適的。認(rèn)為他們做得不合適的理由之一是公司僅尋找無前期成份的化合物的證據(jù)。這個公司通過沖洗液的TLC測試證明存在反應(yīng)副產(chǎn)物的殘留和前面過程的降解物。

Ⅲ. 常規(guī)要求

FDA專家希望公司有SOP來詳細(xì)敘述設(shè)備不同部分的清洗過程。如果公司用一個清洗程序清洗不同批次的同一產(chǎn)品，用不同程序清洗不同的產(chǎn)品，應(yīng)在SOP中予以說明。同樣的，如果公司有除去水溶性殘留物的程序和除去非水溶性殘留物的另一種程序，SOP中應(yīng)強調(diào)說明使其在執(zhí)行時明確。原料藥廠可能采用特定設(shè)備用于一些特定的化學(xué)生產(chǎn)過程，這些化學(xué)過程能產(chǎn)生難以從設(shè)備上除去的焦油狀或膠質(zhì)的殘留物。流化床干燥器的捕塵袋是設(shè)備的另一個例子，它們難以清洗并經(jīng)常用于一種特定產(chǎn)品。清潔過程本身帶來的任何殘留物(洗滌劑，溶劑等)也必須從設(shè)備上除去。

FDA希望公司有一個總的關(guān)于如何進(jìn)行清洗驗證的書面計劃。

總驗證計劃能明確誰負(fù)責(zé)執(zhí)行和批準(zhǔn)驗證研究、可接受標(biāo)準(zhǔn)、再驗證周期等。

FDA希望公司對每一個生產(chǎn)系統(tǒng)或設(shè)備預(yù)先準(zhǔn)備專門的驗證方案，以明確取樣程序，運用的分析方法及其靈敏性等。

FDA希望公司按驗證方案進(jìn)行驗證，并將驗證結(jié)果進(jìn)行歸檔。

FDA希望由經(jīng)理批準(zhǔn)的最終驗證報告，闡明清洗程序是否有效。數(shù)據(jù)應(yīng)能充分支持殘留物減少到可接受水平的結(jié)論。

Ⅳ. 清洗驗證評價

第一步關(guān)注驗證過程的客觀性，我們發(fā)現(xiàn)一些公司難以做到這點。常見廠商按照清洗程序大范圍的抽樣和檢測而沒有真正地評價設(shè)備清洗步驟的有效性。在評價清洗程序時需要強調(diào)幾個問題。例如，怎樣才能說一臺設(shè)備或系統(tǒng)是干凈的?必須用手擦洗嗎?手洗比僅用溶劑清洗在什么方面有效?批與批之間，產(chǎn)品與產(chǎn)品之間手工清洗有何區(qū)別?由于要確定過程的總體效果，這些問題的答案對于檢查和評價清洗程序明顯是很重要的。這些問題的答案也能明確可去除的步驟，以提高效率、節(jié)省公司資源。

確定每一臺設(shè)備清洗程序的數(shù)目。理想的情況下，一臺設(shè)備或一套系統(tǒng)有一個清洗程序，但是這將取決于生產(chǎn)的產(chǎn)品和清洗是否在同產(chǎn)品不同批之間(相對于一個較長的生產(chǎn)周期)或不同產(chǎn)品之間。當(dāng)清洗程序僅用于相同產(chǎn)品不同批(或原料藥過程中相同中間體的不同批)之間時，公司僅需要滿足設(shè)備“目測干凈”的標(biāo)準(zhǔn)。這種在批之間的清洗程序不需要驗證。

1. 設(shè)備設(shè)計

檢查設(shè)備的設(shè)計，尤其在那些運用半自動或全自動的在線清洗系統(tǒng)及關(guān)鍵的大型系統(tǒng)中。例如，可以使用無球閥的潔凈管線。當(dāng)使用非衛(wèi)生球閥時，清洗很困難，這在原料藥企業(yè)中很普遍。檢查時如發(fā)現(xiàn)使用后一種設(shè)備，應(yīng)了解操作者在清洗時是否知道這一設(shè)備的問題，針對這一系統(tǒng)及球閥是否進(jìn)行專門培訓(xùn)以及培訓(xùn)的水平，是否有清洗經(jīng)驗等是非常重要的。也要檢查書面和驗證過的清洗程序，以確定這類系統(tǒng)是否被專門說明和驗證。

在大型系統(tǒng)中，如那些使用長管線的設(shè)備，要核對流程圖和管線圖以確定閥門和清潔SOP。管道和閥門應(yīng)被標(biāo)記，易被清洗操作員辨認(rèn)。有時，由于圖上及現(xiàn)場閥門標(biāo)識不清楚，不易識別，易導(dǎo)致不正確的清潔操作。

要現(xiàn)場核對清洗程序文件中的一個重要問題，確定和控制操作結(jié)束和每個清潔步驟之間相距的時間。這對于外用藥、混懸劑、原料藥的操作尤其重要。殘留物干燥將直接影響清洗的效果。

無論在線清洗系統(tǒng)是否用在過程設(shè)備的清潔，都應(yīng)該考慮到設(shè)備清洗的微生物檢測。這包括大量的預(yù)防措施而不是在發(fā)生污染后再去清除。應(yīng)該有一些證據(jù)證明日常清潔和設(shè)備貯存不會讓微生物繁殖。例如，設(shè)備應(yīng)在貯存前干燥，清洗操作后不允許設(shè)備有淤水。

當(dāng)設(shè)備用作無菌工藝，或非無菌工藝，所生產(chǎn)的產(chǎn)品易滋生微生物時，設(shè)備清潔過程后須經(jīng)滅菌或消毒程序。而這樣的滅菌或消毒程序超出這個指南范圍，必須指出，設(shè)備通過適當(dāng)?shù)那逑春唾A存以控制生物負(fù)載，對于確保滅菌或消毒程序能取得必要的無菌保證是很重要的。從無菌工藝控制熱原的觀點來說，這尤其重要，因為設(shè)備滅菌程序可能未明顯的滅活或除去熱原。

2.清洗SOP的撰寫

程序和文件

對于驗證過的清洗過程，應(yīng)檢查程序的細(xì)節(jié)、特殊性及必備文件的數(shù)量。我們已經(jīng)看過總的SOPs， 并看過其它一些用于執(zhí)行每一步驟所需的專門文件類型，如批生產(chǎn)記錄及日志。執(zhí)行不同清洗步驟或程序所必需的文件數(shù)量，取決于系統(tǒng)和清洗過程的復(fù)雜性、操作者的能力和培訓(xùn)程度。

當(dāng)需要較復(fù)雜的清洗程序時，制定關(guān)鍵的清洗步驟(像原料藥的合成過程)是重要的。在這方面，關(guān)于設(shè)備本身具體的文件包括誰清潔和何時清潔是必要的。但是，對于相對簡單的清潔操作，執(zhí)行總的清洗程序的文件就夠了。

其他因素如清洗歷史、清洗后殘留物水平和測試結(jié)果的可變性都會決定要求的文件數(shù)量。例如，在執(zhí)行認(rèn)為是可接受的清洗程序后殘留物檢測數(shù)據(jù)變化，則必須進(jìn)一步建立更有效的程序且使操作者可執(zhí)行。適當(dāng)評價是需要的，當(dāng)操作者操作存在問題時，要求有更多的文件(指南)和培訓(xùn)。

3. 分析方法

應(yīng)確定用來測定殘留或污染的分析方法的專屬性和靈敏性。隨著分析技術(shù)的進(jìn)展，生產(chǎn)和清潔過程的殘留物能在很低的水平檢測出來。如果污染或殘留物的水平不能檢出，這并不意味著清潔后沒有殘留污染。這僅意味著樣品中污染水平比分析方式的靈敏度或檢測限低。公司應(yīng)在取樣確實能覆蓋設(shè)備表面污染的情況下做挑戰(zhàn)分析，例如在50%回收率，90%回收率的水平分析。這在得出結(jié)論前是必要的。一種不好的取樣技術(shù)也可以導(dǎo)致反面的結(jié)果。(見下文)

4. 取樣

通常有兩種取樣方法可被接受。最可取的是從設(shè)備表面直接取樣。另一種方法用沖洗溶液法。

a. 直接表面取樣-確定使用的取樣材料類型和對測試結(jié)果的影響。

如用于刷條的粘合劑被發(fā)現(xiàn)能干擾樣品的分析。因此，在早期驗證時，要確保取樣媒介和溶劑(溶媒中提取用)是適當(dāng)?shù)募耙资褂玫摹?/p>

直接取樣的優(yōu)點是能評價最難清洗和易接近的區(qū)域，從而建立每個給定表面區(qū)域上的污染物或殘留物的水平。此外，“干燥的”或不溶性的殘留物能通過這種物理方式取樣。

b. 沖洗溶液取樣-使用沖洗溶液取樣的兩個優(yōu)點是能在更大表面取樣，不易進(jìn)入的系統(tǒng)或不能常規(guī)拆卸取樣的系統(tǒng)可以被取樣和評價。

沖洗取樣的缺點是殘留物或污染不能被溶解或可能在設(shè)備里結(jié)垢時不能被評價。相似的情況也發(fā)生在“死角”。死角清洗的評價中，尤其對于有干燥殘留物，不能通過沖洗水去判斷是否干凈，而是應(yīng)該用目測。

檢查發(fā)現(xiàn)當(dāng)清洗驗證時直接測沖洗水殘留物和污染情況。僅測試沖洗水的水質(zhì)(在簡要測試中確實遇到)而不測試其中潛在的污染是不可接受的。

c. 常規(guī)生產(chǎn)過程控制

監(jiān)測-間接取樣，當(dāng)清洗程序被驗證過，這對常規(guī)檢測是有價值的，如電導(dǎo)率測試。對原料藥廠家尤其如此，其中反應(yīng)器、離心機(jī)和大型設(shè)備間的管線只能沖洗液取樣。任何間接測試方法必須與設(shè)備情況相關(guān)。在驗證中，公司應(yīng)對間接測試中不潔凈設(shè)備測試得出的不合格結(jié)果進(jìn)行歸檔。

V. 限度的建立

FDA不會去設(shè)定可接受的標(biāo)準(zhǔn)或方法來決定一個清洗程序是否被驗證。因為整個原料藥和制劑工業(yè)中使用的設(shè)備和產(chǎn)品具有廣泛的多樣性，這樣做尤其不現(xiàn)實。公司建立殘留物限度的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)建立在廠商對涉及物料了解的邏輯基礎(chǔ)上，而且是實際的，可行的，可證實的。為了制定合理的限度，定義分析方法的靈敏性是重要的。工業(yè)界已在文獻(xiàn)提出一些限度要求，包括分析檢測水平如10ppm，生物活性水平如1/1000的普通治療劑量和感官水平如無可見殘留物。

核對建立限度的方式。不像制劑的化學(xué)殘留鑒定是已知的(如活性物質(zhì)，非活性物質(zhì)，降解物質(zhì))，原料藥過程有部分反應(yīng)物和多余的副產(chǎn)物可能無法用化學(xué)鑒定。在建立殘留限度中，僅關(guān)注主要的反應(yīng)物是不夠的，因為其他各種化學(xué)成分可能更難去除。除化學(xué)分析以外有些情況需要薄層掃描。在原料藥的生產(chǎn)工藝中，尤其是高活性的化學(xué)品如一些類固醇，如果設(shè)備不專用就要考慮副產(chǎn)物。檢查的目的是確保任何限度的基礎(chǔ)是科學(xué)公正的。

VI.其他問題

a. 安慰劑產(chǎn)品

為了評價和驗證清洗程序，一些廠家在設(shè)備中生產(chǎn)一批安慰劑產(chǎn)品，基本上是按照原藥物同樣的操作參數(shù)生產(chǎn)。安慰劑批次的取樣就為了測試殘留的污染物。但是，我們記錄幾個重要的問題，當(dāng)使用安慰劑產(chǎn)品驗證清洗程序時這些是需要指出的。

不能保證污染物在整個系統(tǒng)中分散的一致。例如，如果出口閥或攪拌機(jī)的槳被污染了，污染物可能不會均勻分散在安慰劑中，它最可能集中在批次的最開始排出的部分。此外，如果污染物或殘留物是大顆粒的，它可能不能均勻分散在安慰劑中。

一些公司假設(shè)殘留污染物在設(shè)備表面均勻的逐漸減少，這也是錯誤的結(jié)論。最終，檢測效果也隨著污染物的稀釋極大的降低。因為這樣的問題，沖洗和擦拭取樣應(yīng)與安慰劑的方法相結(jié)合進(jìn)行。

b. 清潔劑

如果清潔中使用清潔劑或肥皂試檢測殘留物時，判斷和分析將變得很困難。在清潔劑的使用中最常見問題是它的成分。許多清潔劑的供應(yīng)商不能提供具體成分，這使用戶難以判斷殘留物。對于產(chǎn)品殘留，生產(chǎn)商評價清洗程序去除殘留的效果是重要的，也是能做到的。但是，不同于產(chǎn)品殘留，我們希望清潔后沒有清潔劑存在(或者嚴(yán)格分析方法-很低)。清潔劑不是生產(chǎn)過程的一個部分，僅在清洗過程中添加到清潔設(shè)備中。因此，它們應(yīng)該容易被去除。否則，就要選擇另外一種不同的清潔劑。

c. 測試到清潔

應(yīng)檢查和評價測試水平與再測試結(jié)果，因為測試到清潔被一些廠商作為概念使用。他們測試，再取樣，再測試設(shè)備或系統(tǒng)直至達(dá)到可接受的殘留物水平。對于已做過清洗程序的系統(tǒng)或設(shè)備，不應(yīng)該再取樣，這僅在很少的情況下被接受。連續(xù)的再測試和再取樣是能表明清洗程序沒有被驗證，因為這些再測試實際記錄了無效的清洗程序、不可接受的殘留物和污染物的存在。